【产品名称】利奥西呱片
【英文名称】RiociguatTablets
【生产厂家】MSN LABORATORIES PVT LTD
【规格】100片/盒
【适应症】
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）
用于治疗术后持续性或复发性 CTEPH、或不能手术的 CTEPH，且世界卫生组织心功能分级（WHO-FC）为 II-III 级的成年患者，从而改善患者的运动能力。
动脉性肺动脉高压（PAH）
作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用，治疗患有动脉性肺动脉高压（PAH），且 WHO-FC 为 II-III 级的成年患者，从而改善患者的运动能力。本品确证性试验主要纳入了 WHO 心功能分级 II-III 级，并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。
【用法用量】
推荐的起始剂量是每次1mg，每日3次，治疗2周。片剂应每隔6至 8 小时左右服用1 次，每日3 次。
如果收缩压≥ 95 mmHg，并且患者无低血压的症状或体征，则可每隔 2 周增加一次剂量，每次增幅为 0.5 mg，每日 3 次，最大增至 2.5 mg，每日3次。如果收缩压< 95 mmHg，且患者无低血压的症状或体征，则应维持剂量不变。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到 95 mmHg 以下，并且患者表现出低血压的症状或体征，那么当前剂量应减少0.5 mg，每日 3 次。
在某些 PAH 患者中，每次口服1.5 mg，每日3 次时，6 分钟步行距离（6MWD）就可充分应答
维持剂量
应维持已确定的个体剂量，除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为 7.5 mg，即每次 2.5 mg，每日 3 次。如果漏服一次药物，应按照计划继续治疗，进行下一次给药。如果治疗已经中断 3 日或更长时间（治疗停止），按每次 1 mg，每日 3 次，为期 2 周的剂量水平重新开始治疗，并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。
食物
通常可随餐或空腹服用片剂。因为与餐时相比，空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高，所以对于易发生低血压的患者，不建议在餐时服药和空腹服药之间转换（参见【药代动力学】）。
特殊人群
在治疗开始时，进行个体化剂量滴定，使滴定后剂量满足患者需要。
儿童人群
尚无临床数据支持在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义明确之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。
老年人群
老年患者（≥ 65 岁）的低血压风险增加，因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎（参见【药代动力学】）。
肝功能损害
因尚未对重度肝功能损害患者（Child Pugh C 级）进行研究，所以禁止在这些患者中使用利奥西呱（参见【禁忌】）。本品在中度肝功能损害患者（Child Pugh B 级）中的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此在个体化剂量滴定期间需非常谨慎。
肾功能损害
重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 mL/min）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。
因为中度肾功能损害患者（肌酐清除率<30~50 mL/min）的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。
吸烟者
与非吸烟者相比，吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险，建议目前吸烟者停止吸烟。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次 2.5 mg，每日 3 次（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。停止吸烟的患者可能需要减量。
给药方法：口服。
粉碎片剂
对于无法吞服整片药物的患者，可粉碎利奥西呱片剂，并与水或软性食物（例如苹果酱）混合后立即口服（参见【药代动力学】 ）。
【不良反应】
安全性特征总结
在III期研究中，对利奥西呱的安全性进行了评估，其中681名CTEPH和PAH患者至少接受 1次利奥西呱治疗（参见【临床试验】）。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间，≥10%的患者发生的最常见不良反应（最大剂量2.5 mg，每日3次）为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的 CTEPH 或 PAH 患者中，观察到严重的咯血和肺出血，包括死亡结局的病例（参见【注意事项】）。CTEPH 和 PAH 患者的利奥西呱安全性特征相似。12 和16 周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表（参见表 1）。
不良反应列表
根据药事管理的标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至<1/10）和不常见（≥1/1000 至 <1/100）。利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。
表 1：III 期临床研究中利奥西呱的不良反应
【禁忌】- 联合使用特异性 5 型磷酸二酯酶（ PDE-5）抑制剂（例如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性 PDE 抑制剂（例如双嘧达莫或茶碱）（参见【药物相互作用】）。
- 重度肝功能损害（Child Pugh C 级）。
- 对本品有效成分或者任何一种辅料过敏。
- 妊娠（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
- 与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【药物相互作用】）。
- 开始治疗时收缩压 < 95 mm Hg 的患者。
- 特发性肺间质纤维化（PH-IIP）相关性肺动脉高压。
【注意事项】
在动脉性肺动脉高压中，利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的 PAH（参见【临床试验】）。
在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实践标准，在接受利奥西呱治疗前，必须由专家对手术指征进行评估。
肺静脉闭塞性疾病
肺血管扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征，则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病，并且应停止利奥西呱治疗。
呼吸道出血
在肺动脉高压的患者中，特别是在正在接受抗凝治疗的患者中，发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规，对服用抗凝剂的患者进行密切监测。
在利奥西呱的治疗下，特别是存在多种危险因素的情况下，例如严重咯血近期发作（包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者），发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中，不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血，处方者应定期评价继续治疗的获益-风险状况。
在慢性血栓栓塞性肺动脉高压研究（CHEST-1）和动脉性肺动脉高压研究（PATENT-1）人群中，使用利奥西呱 490 例，安慰剂 214 例。2.4%（12/490）服用利奥西呱的患者与 0/214 服用安慰剂的患者出现严重出血。1%（5/490）服用利奥西呱的患者与 0/214 服用安慰剂的患者出现严重咯血，包括 1 例死亡结局事件。严重出血事件还包括 2 名患者出现阴道出血，2 名患者出现导管部位出血，各 1 名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。
低血压
利奥西呱可导致血压降低。在开具利奥西呱处方之前，医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。
利奥西呱不得用于收缩压低于 95 mmHg 的患者（参见【禁忌】）。
肾功能损害
重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 mL/min）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度肾功能损害患者的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。
肝功能损害
尚无重度肝功能损害患者（Child Pugh C 级）中的经验，利奥西呱禁用于这些患者（参见【禁忌】）。药代动力学数据显示，在中度肝功能损害患者（Child Pugh B 级）中，利奥西呱的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此，在个体化剂量滴定期间，必须特别谨慎。
在治疗开始前肝转氨酶水平升高（> 3 倍正常上限（ULN））或直接胆红素水平升高（> 2 倍 ULN）的患者尚无利奥西呱的临床经验，在这些患者中不建议使用利奥西呱。
吸烟者
与非吸烟者相比，吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中，需要进行剂量调整（参见【用法用量】和【药代动力学】）。
和其他药品的合并用药
●因为导致利奥西呱暴露水平明显升高，不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450（CYP）抑制剂和 P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gp/BCRP）抑制剂联合使用，例如唑类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。
●利奥西呱与强效 CYP1A1 抑制剂（例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼），以及和强效P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gp/BCRP）抑制剂（例如免疫抑制剂环孢霉素 A）的联合应用，可导致利奥西呱的暴露水平升高（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。因此，应谨慎使用这些药品，监测患者的血压水平，并考虑降低利奥西呱的剂量。
儿童人群
尚无临床数据支持在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。
辅料
存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。
妊娠期/避孕
利奥西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时，建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后 1 个月进行妊娠测试。
生育力
尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中，可观察到睾丸重量下降，但对生育力无任何影响（参见【药理毒理】）。该结果与人类的相关性未知。
对驾驶和操作机械能力的影响
利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力（参见【不良反应】）。驾驶或操作机器前，患者必须了解对本品的反应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期
尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性，并可通过胎盘转运（参见【药理毒理】）。因此，利奥西呱禁用于妊娠期（参见【禁忌】）。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后 1 个月，应排除妊娠。同时，有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后 1 个月进行妊娠测试。
哺乳期
尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明，利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应，哺乳期不得使用利奥西呱。同时，不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此，在本品治疗期间，必须停止哺乳。
【儿童用药】尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。
【老年用药】老年患者（≥65岁）的低血压风险增加，因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎（参见【药代动力学】）。
老年患者（≥65岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据，在老年人中，平均AUC 数值约高出 40%，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降所造成。
【药物相互作用】药效学相互作用
硝酸盐类药物
临床研究发现，口服最高剂量利奥西呱（2.5 mg片剂，每日3次）后4小时和8小时，舌下含服硝酸甘油（0.4 mg）的降压效应被加强。因此，禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【禁忌】）。
PDE-5 抑制剂
利用动物模型开展的临床前研究结果显示，在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大，在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。
在一项药物相互作用的探索性研究中，纳入 7 名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗（20 mg，每日 3 次）的患者为研究对象，单次给予利奥西呱（0.5 mg 和1 mg 循序给药）显示累加的血流动力学效应。此研究未进行 1 mg 以上剂量利奥西呱的研究。
在一项为期 12 周联合用药研究中，以 18 名患有动脉性肺动脉高压，并稳定接受西地那非治疗（20 mg，每日 3 次）和利奥西呱治疗（1~2.5 mg，每日 3 次）的患者为研究对象，并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分（非对照），西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中，不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和 PDE-5 抑制剂（例如西地那非、他达拉非、伐地那非）（参见【禁忌】）。
华法林/苯丙香豆素
利奥西呱与华法林联合治疗，不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物（例如苯丙香豆素）也不会改变凝血酶原时间。
体内研究证明，利奥西呱和 CYP2C9 底物华法林之间无药代动力学相互作用。
乙酰水杨酸
在人体内，利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长，也不影响血小板聚集。
其他成分对利奥西呱的影响
利奥西呱主要通过细胞色素 P450（CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2）介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/粪便排泄，以及通过肾小球滤过从肾脏中排泄。酮康唑为强效 CYP3A4 和 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，在体外试验中显示，酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP 和 P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂（参见【药代动力学】）。酮康唑每次 400 mg，每日 1 次的联合给药，可导致利奥西呱的平均曲线下面积（AUC）增大 150%（最高达 370%），平均峰浓度（Cmax）升高46%，终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时，机体总清除率从6.1 L/h下降至2.4 L/h。
因此不建议联合使用强效多途径 CYP 和 P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂，例如唑类抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）（参见【注意事项】）。
应谨慎使用强效抑制 P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白的药物，例如免疫抑制环孢霉素 A（参见【注意事项】和【药代动力学】）。
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1 和 1A9 抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物 M1 的暴露水平。M1 具有药理学活性，其药理学活性是利奥西呱的 1/10 至 1/3。
根据重组 CYP 亚型的体外研究，CYP1A1 最有效地催化利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效 CYP1A1 抑制剂，其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此，特别是在吸烟人群中，由 CYP1A1 抑制而产生的药物-药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。（参见【药代动力学】）。强效 CYP1A1抑制剂应谨慎使用（参见【注意事项】）。
利奥西呱在中性 pH 下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道 pH 值的药物联合治疗时，可导致其口服生物利用度下降。
与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药，使利奥西呱的平均 AUC 减少 34%，并使平均 Cmax减少 56%（参见【用法用量】）。应在利奥西呱口服前至少 2 小时或口服后至少 1小时服用抑酸剂。
据报道，波生坦是 CYP3A4 的一种中效诱导剂，可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降 27%（参见【适应症】和【临床试验】）。
利奥西呱和强效 CYP3A4 诱导剂，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。
吸烟
在吸烟者中，利奥西呱的暴露水平下降 50%~60%（参见【药代动力学】）。因此，建议患者戒烟（参见【用法用量】）。
利奥西呱对其他药物的影响
在体外，治疗性血浆浓度下，利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要 CYP 亚型（包括 CYP3A4）或转运蛋白（例如 P 糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白）的抑制剂，也不是其诱导剂。
患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕（参见【禁忌】）。当健康女性受试者接受利奥西呱（每次 2.5 mg，每日 3 次）治疗，并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时，利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果，且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂，预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。
体外研究显示，利奥西呱及其主要代谢产物是 CYP1A1 的强效抑制剂。因此，与通过 CYP1A1 介导的生物转化所清除的药物，如厄洛替尼或格拉司琼，合用时临床相关的药物-药物相互作用无法排除。
【药物过量】
试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为 9~25 mg，为期 2~32 天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似（参见【不良反应】）。
如果发生药物过量，必须按要求采取标准支持措施。如果出现显著低血压，必须给予积极的心血管支持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高，预计利奥西呱不可透析。
